TREATMENT IN ISRAEL "OPT" MEDICINE  
MEDICINE OF ISRAEL DIAGNOSTICS AND REHABILITATION  
BEST CLINICS OF ISRAEL FULL SUPPORT  
NEWEST TECHNOLOGIES TOURIST SERVICES  
MODERN EQUIPMENT MEDICAL AIRCRAFT  
 
Israel Medical Centers Service

От нового
Мир не смиряется
За уровем стресса
По одной толщине
Тучные
ВИЧ-инфицированные,
О чем следует подумать
Китай борется

 


Новости по медицине

Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея

Профессор Н.А. Дидковский, к.м.н. И.К. Малашенкова, А.Н. Танасова
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, при этом большинство из них находится в безрецептурном отпуске. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВП. Среди стационарных больных около 20% получают НПВП. Большая «популярность» НПВП объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые сопутствуют многим заболеваниям.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) является старейшим и наиболее широко используемым в общеклинической практике препаратом из группы НПВП. В основе механизма действия АСК (рис. 1) лежит угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы).

Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты

В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два изофермента циклооксигеназы (ЦО), которые ингибируются НПВП. Первый изофермент – ЦОГ–1 – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а второй изофермент – ЦОГ–2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем ЦОГ–2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (провоспалительные цитокины). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ–2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ–1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ–1/ЦОГ–2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ–2 и тем самым – менее токсичен. АСК обладает выраженной селективностью в отношении ЦОГ–1, что обусловливает многие побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты.

Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты зависит от суточной дозы:

– малые дозы (до 325 мг) оказывают дезагрегационное действие (тормозят агрегацию тромбоцитов);

– средние дозы (1,5–2 г) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;

– большие дозы (4–6 г) обладают противовоспалительным эффектом; в дозе более 4 г ацетилсалициловая кислота усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

Широко известно, что НПВП противопоказаны при эрозивно–язвенных поражениях желудочно–кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. НПВC должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВП в связи с опасностью развития бронхоспазма.Такие противопоказания, как бронхиальная астма и ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, часто учитываются при назначении АСК, в то время как о возможности развития такого грозного осложнения, как синдром Рея, в отечественной медицинской литературе упоминается редко. И это несмотря на то, что при синдроме Рея смертность составляет около 20% (колеблется от 2% при I стадии неврологических нарушений до 80% при IV и V стадиях).

Синдром Рея – острое состояние, возникающее у детей и подростков (чаще в возрасте 4–12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) АСК–содержащими препаратами и характеризующееся быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и развитием жировой инфильтрации печени. Синдром Рея сопровождается гипераммониемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм) при нормальном уровне билирубина [2,8].

Впервые синдром Рея (синдром Рейе, острая печеночная энцефалопатия, белая печеночная болезнь) был описан в 1963 году. В основе синдрома Рея лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения b-окисления жирных кислот. Несмотря на то, что патогенез синдрома Рея до конца не ясен, прослеживается несомненная связь с приемом ацетилсалициловой кислоты у больных с лихорадкой вирусного происхождения [3,8,10]. Так, в США уменьшилась частота возникновения случаев синдрома Рея у детей с того времени, как в 1980 году были внесены предостережения в инструкции по применению препарата, и после широкого оповещения относительно того, что препарат не должен применяться у детей в период вирусных инфекций типа ветрянки, кори и других гриппоподобных инфекций. К такому выводу пришли сотрудники Центра по контролю и профилактике заболеваний (США, Атланта). Анализ сообщений о случаях синдрома Рея, поступивших в Национальный центр, показал, что за период с 1980 по 1997 годы было зарегистрировано 1207 случаев этого грозного осложнения у детей в возрасте до 18 лет. Пик возникновения синдрома приходился на 1980 год (555 случаев). В 1985 и 1986 гг. зафиксировано в среднем 100 случаев в год; с 1987 по 1993 – около 36 в год, а с 1994 по 1997 около 2 случаев в год. У большинства больных при исследовании в первые 48 часов после госпитализации отмечалось наличие салицилатов в сыворотке крови. Летальность составила около 30% и была наиболее высокой у детей до 5 лет. Надо отметить, что у части больных при дальнейшем обследовании выявлялись врожденные нарушения обмена веществ, такие как дефект фермента, участвующего в b-окислении липидов [5,8].

Каковы же клинические проявления синдрома Рея?

· Через 5–6 дней после начала вирусного заболевания (при ветряной оспе – на 4–5 день после появления высыпаний) внезапно развиваются тошнота и неукротимая рвота, сопровождающаяся изменением психического статуса (варьирует от легкой заторможенности до глубокой комы и эпизодов дезориентации, психомоторного возбуждения). В анамнезе – прием ацетилсалициловой кислоты или АСК–содержащих препаратов с целью снижения температуры.

· У детей до 3–х лет основными признаками болезни могут быть нарушение дыхания, сонливость и судороги, а у детей первого года жизни отмечается напряжение большого родничка.

· При отсутствии адекватной терапии характерно стремительное ухудшение состояния больного: быстрое развитие комы, децеребрационной и декортикационной поз, судорог, остановки дыхания.

· Увеличение печени отмечается в 40% случаев, однако желтуха наблюдается редко.

· Характерно повышение АСТ, АЛТ, аммиака в сыворотке крови больных.

Предполагаемые механизмы нарушения b-окисления липидов при синдроме Рея

1. Вирусы являются экзогенными пирогенами, которые при попадании в организм стимулируют выработку клетками иммунной системы эндогенных пирогенов, наиболее значимыми из которых являются ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО-a (рис. 2). При этом было выявлено, что ФНО непосредственно способен ингибировать окислительное фосфорилирование, а на фоне приема АСК возможно возрастание уровня ФНО в сыворотке крови больных вирусными инфекциями [1,8].

Рис. 2. Патогенез лихорадки при вирусных заболеваниях

2. После всасывания АСК метаболизм салицилатов осуществляется в митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов до образования активных метаболитов (hydroxyhippurate, gentisate). В эксперименте в культуре фибробластов была показана способность этих продуктов распада АСК непосредственно ингибировать процесс окисления пальмитиновой кислоты как в клетках больных, перенесших синдром Рея, так и в контрольной  культуре. Подавление b-окисления в культуре клеток больных с синдромом Рея происходило при более низких концентрациях салицилатов, чем в контроле [6,7,8].

В эксперименте было показано, что салицилаты в концентрации 0,3–5 mM могут индуцировать процесс гибели клеток (через процесс МРТ – mitochondrial permeability transition) в культуре гепатоцитов крыс путем открытия циклоспоринчувствительных каналов во внутренней мембране митохондрий, что ведет к ее набуханию, деполяризации и нарушению окислительного фосфорилирования, а затем и гибели клетки вследствие апоптоза. Ингибирование окислительного фосфорилирования и b-окисления длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) приводит к их накоплению в ткани печени и формированию микровезикулярного стеатоза. Накопление в митохондриях эфиров ацетил–КоА способствует разрушению свободного КоА и усиливает нарушения окислительных процессов в митохондриях.

Таким образом, клинические проявления при синдроме Рея обусловлены генерализованной митохондриальной дисфункцией у лиц с врожденными дефектами митохондриальных ферментов (не имевших клинических проявлений до развития данного состояния) [8]. Важно отметить, что синдром Рея развивается у больных, принимавших АСК в терапевтических дозах, вследствие чего следует отличать данное состояние от передозировки ацетилсалициловой кислоты. В эксперименте было подтверждено, что не существует минимальной дозы ацетилсалициловой кислоты, которая могла бы гарантировать отсутствие развития синдрома Рея [7,8,9].

Риск возникновения этого опасного осложнения явился основанием для принятия ограничительных мер по использованию ацетилсалициловой кислоты и салицилатов в большинстве стран мира, в том числе и в России (Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам. Министерство здравоохранения РФ, Бюллетень №10,1996) [2]. В инструкции по применению препаратов (включая и отпускаемые без рецепта) было рекомендовано внести предостережение о возможности развития синдрома Рея с описанием его клинических проявлений. В соответствии с принятыми ограничительными мерами: ацетилсалициловая кислота и препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, для приема внутрь и ректально не должны назначаться детям и подросткам, которые болеют или находятся в стадии выздоровления после ветряной оспы, гриппа или гриппоподобных инфекций [2,8].

К сожалению, не все производители ацетилсалициловой кислоты в нашей стране пересмотрели инструкции по применению этого препарата. Учитывая отсутствие «минимальной безопасной дозы АСК», быстрое прогрессирование неврологической симптоматики, отсутствие четких предикторов развития синдрома Рея (возникновение синдрома Рея у пациентов с асимптомными дефектами митохондриальных ферментов) и высокий уровень смертности при отсутствии ранней адекватной терапии, необходим категорический запрет на использование АСК у детей и подростков на фоне лихорадки вирусного происхождения. При появлении на фоне лечения АСК–содержащими препаратами таких симптомов, как тошнота, рвота и внезапное повышение температуры, следует немедленно отменить препарат и обратиться к врачу с целью своевременной диагностики тяжелого лекарственного осложнения и оказания неотложной помощи в условиях специализированного стационара.

В настоящее время НПВП широко используются в симптоматическом лечении лихорадки при ОРВИ. Однако мало внимания отводится немедикаментозным (физическим) методам снижения температуры тела, что особенно важно в педиатрической практике. Хочется напомнить, что физические методы снижения температуры (такие как обтирание тела слабым раствором уксуса, прикладывания холода на область крупных артерий, влажное обертывание, теплая (не холодная!) ванна, клизма с водой комнатной температуры) рекомендуются не только в отечественной, но и в современной зарубежной литературе, могут быть достаточно эффективными и не имеют побочных эффектов. Необходимо помнить о таких правилах ухода за лихорадящими больными, как адекватный питьевой режим, щадящая диета, обязательное проветривание помещение, запрещение «укутывать» больного, так как последнее препятствует теплоотдаче [1].

Детям с температурой тела ниже 38,9°С обычно не требуется назначения жаропонижающих средств, кроме случаев ее плохой переносимости. Учитывая международные рекомендации, при повышении температуры тела более 38,9°С возможно назначение ацетаминофена или ибупрофена в возрастных дозировках. При соблюдении возрастных суточных дозировок отмечается хорошая переносимость данных препаратов и минимальное количество побочных эффектов.



 

 

Treatment in Israel - a modern choice

Quality of medicine of Israel is one of the best in the world. Parameters, on which estimate quality of medical aid in the country (including life expectancy), one of the best in the world. Choosing treatment abroad many patients address in clinics of Israel...
Три антитромбоцитарных

Leading directions of the Israeli medicine